Генотип

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 9369 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Аутосомно-рецессивные делеции целого гена нефроцистина-1 (NPHP1) приводят к аномальной структуре и функции первичных ресничек. Эти делеции могут привести к тубулоинтерстициальному заболеванию почек, известному как нефронофтиз, а также к заболеваниям сетчатки (синдром Сениора-Лёкена) и неврологическим заболеваниям (синдром Жубера). Нефронофтиз является частой причиной терминальной стадии заболевания почек (ТПН) у детей и составляет до 1% случаев ТПН у взрослых. Однонуклеотидные варианты (SNV) и небольшие инсерции и делеции (Indels) изучены менее хорошо. Мы использовали систему оценки генной патогенности (GenePy) и подход «от генотипа к фенотипу» на людях, набранных в проект UK Genomics England (GEL) 100 000 геномов (100kGP) (n = 78 050). Этот подход выявил всех участников с заболеваниями, связанными с NPHP1, о которых сообщили Медицинские центры геномики NHS, и еще восемь участников. Экстремальные показатели гена NPHP1, часто подкрепленные явным рецессивным наследованием, наблюдались у пациентов из различных категорий набора, включая рак, что предполагает возможность более распространенного заболевания, чем предполагалось ранее. В общей сложности у десяти участников были гомозиготные делеции CNV, а у восьми - гомозиготные или сложные гетерозиготные по SNV. Наши данные также демонстрируют убедительные доказательства in silico того, что примерно 44% заболеваний, связанных с NPHP1, могут быть вызваны SNV, а структурное моделирование AlphaFold доказывает значительное влияние на структуру белка. Это исследование предполагает историческое занижение данных о SNVS при заболеваниях, связанных с NPHP1, по сравнению с CNV.

Нефроцистин-1 (NPHP1) был впервые локализован на хромосоме 2q13, прежде чем в этой же области была обнаружена значительная гомозиготная делеция1. Сонье и др. и Хильдебрандт и др. идентифицировали NPHP1 в пределах минимального интервала делеции вместе с другим геном, MALL2,3. Они оба отметили дополнительные однонуклеотидные варианты (SNV) в NPHP1, но не в MALL у пациентов с гетерозиготной делецией. Сонье и др. позже продемонстрировали, что ген NPHP1 фланкирован двумя инвертированными низкокопийными повторами (LCR) длиной 358 тыс. оснований (т.п.н.) и что оба они включают меньший LCR размером 45 т.п.н., содержащий контрольные точки делеции пациента4.

Вторая хромосома человека возникла в результате слияния двух предковых хромосом человекообразных обезьян, а точка слияния теломер-теломеров расположена в 2q13. Теломеры имеют несколько повторяющихся последовательностей, что может объяснить наличие этих LCR5. LCRs обнаруживаются в 5–15% человеческого генома и обеспечивают точку, где может произойти кроссинговер, опосредованный неаллельной гомологичной рекомбинацией (NAHR)5,6. Этот неравный кроссинговер приводит к структурным вариациям, включая варианты числа копий (CNV), такие как дупликации, делеции или инверсии5.

NPHP1 локализуется в соединительных ресничках фоторецепторных клеток и в основании первичной почечной реснички (известной как переходная зона) почечных эпителиальных клеток собирательных трубочек7,8. Первичные реснички представляют собой почти повсеместно встречающиеся сенсорные органеллы, которые выступают из поверхности клетки9. Поэтому заболевания, связанные с NPHP1, известны как цилиопатии10.

Гомозиготная делеция NPHP1 является наиболее частой причиной нефронофтиза (20–25% случаев)11,12,13. Нефронофтиз, что в переводе с греческого означает «исчезающий нефрон», представляет собой тубулоинтерстициальное заболевание почек, классически разделяемое на три категории в зависимости от возраста проявления: инфантильное, ювенильное и, реже, подростковое14. Ультразвуковое исследование выявляет почки от небольших до нормальных размеров с повышенной эхогенностью из-за фиброза и потери кортикомедуллярной дифференцировки. Небольшие кортикомедуллярные кисты могут развиться на более поздних стадиях заболевания из-за потери нормальной ткани14. Инфантильная форма наиболее существенно отличается от других форм с внутриутробным началом, маловодием и ТХПН в первые два года жизни, но с увеличенными, а не нормальными или сморщенными почками и более распространенным развитием кист15. Ювенильный и подростковый нефронофтиз может быть связан с полиурией и полидипсией, предшествующими развитию хронической болезни почек, а также задержкой роста14.